诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
普洛斯中国区常务副董事长诸葛文静：持续看好中国经济发展前景******
【跨国企业在中国】
编者按：
走进在华跨国企业，听外企老总谈“中国式现代化机遇”、释“经济全球化之道”。中新网11月21日电题：普洛斯中国区常务副董事长诸葛文静：持续看好中国经济发展前景
中新财经记者 李金磊
“随着中国经济进一步向高质量发展转型，升级绿色低碳模式，不断满足人民对美好生活的向往，普洛斯持续看好中国经济发展前景。”普洛斯中国区常务副董事长诸葛文静在接受中新财经专访时说。
诸葛文静表示，中国是普洛斯最重要的市场之一。普洛斯携手客户、合作伙伴和投资人在中国各个市场积极发展业务，同时也感受到营商环境的持续改善，尤其是国际化和对外开放水平不断提升。二十大报告让我们对中国市场更加充满信心。
访谈实录摘要如下：
中新财经：作为一家跨国企业，普洛斯在中国的资产管理规模达720亿美元，中国市场对于普洛斯来说意味着什么？深耕中国市场取得哪些成绩？
诸葛文静：普洛斯专注于供应链、大数据及新能源领域新型基础设施的产业服务与投资管理，全球资产管理规模超过1200亿美元。中国是普洛斯最重要的市场之一。一直以来，普洛斯引全球资源投资中国，全力以赴支持中国经济和产业发展。
中国不断深化改革开放，中国经济持续取得高速发展，并且提质增效，其中释放出巨大的动力和潜能。因此，我们在专注的三大业务领域也都取得了积极的发展并获得行业认可的领先地位。
普洛斯在中国境内外募集并运行多支专门投资于中国的私募基金。此外，普洛斯REIT是中国首批基础设施公募REITs之一，我们十分荣幸能参与此项重大基础设施投融资机制创新。
普洛斯还不断升级科技及服务能力，打造高质量的产业服务生态体系，引领智慧化前沿，不断提高资产运营效率，提升资产价值，与客户、合作伙伴、投资人一起创造“更高效的社会、更美好的生活”。
中新财经：中共二十大报告提出，依法保护外商投资权益，营造市场化、法治化、国际化一流营商环境。对于中国营商环境的改变，您有何感受？是否会继续保持对中国市场高效高速的投资？
诸葛文静：普洛斯携手客户、合作伙伴和投资人在中国各个市场积极发展业务，同时也感受到营商环境的持续改善，尤其是国际化和对外开放水平不断提升。二十大报告让我们对中国市场更加充满信心，也为普洛斯继续通过投资管理和产业服务支持和参与中国经济发展指明了方向。
报告强调“不断实现人民对美好生活的向往”、“充分发挥市场在资源配置中的决定性作用”、“坚持把发展经济的着力点放在实体经济上”、“坚持高水平对外开放”、“绿色低碳发展”等原则和承诺，在此基础上，报告绘制了中国经济新发展的蓝图，让我们深受鼓舞。
普洛斯期待以全球化的投资开发能力和产业服务专长，为客户、合作伙伴和投资人创造更大价值，共同为下一阶段的中国经济高质量发展做出更大贡献。
中新财经：中共二十大报告提出，建设高效顺畅的流通体系，降低物流成本。普洛斯多年以来专注和擅长物流和供应链领域，将如何进一步在这一领域发力？
诸葛文静：随着物联网、大数据、人工智能等技术的发展和普及，智慧、绿色、高效成为现代供应链及其产业服务的新标准。普洛斯不止于基础设施，而是以全球基础设施网络为载体，提供涵盖供应链、产业金融、科技服务的供应链产业服务体系，让供应链更稳定，让产业提质增效。
在这一领域，普洛斯不断努力和精进的方向可以举例如下：
智慧零碳的资产管理运营，推进产业链绿色进程：普洛斯提供包含智慧园区、智慧仓储、碳排放管理等在内的资产管理运营服务，不仅我们自己管理的园区获得了LEED铂金级绿色运营认证，我们还面向其他业主输出，共同把智慧化、零碳化推进到产业链上下游。
“资产即服务”创新模式推进产业链自动化、新能源化：通过“仓储+RaaS”一体化解决方案，帮助企业一站式部署灵活的自动化仓储运营，实现降本增效；通过绿色能源资产服务化，帮助物流、运输等行业企业大规模应用新能源。
产融科技链接产业端与金融机构，普惠中小企业：以数字供应链金融科技解决方案，让物流和供应链领域中小企业也能以相对较低成本获得运营资金融资，助力稳链强链。
中新财经：新发展格局下，中国比较优势迎来变化，如何看待中国经济发展前景？未来普洛斯在华有什么发展规划？投资重点有哪些？
诸葛文静：随着中国经济进一步向高质量发展转型，升级绿色低碳模式，不断满足人民对美好生活的向往，普洛斯持续看好中国经济发展前景，未来也将围绕我们专注的三大业务领域继续推进业务。
首先，物流及产业园区等供应链基础设施的高效投资开发与智慧零碳运营管理，是提升现代流通体系的基础，实现实体经济高质量发展的底盘。同时，为实现“双碳”目标，普洛斯不仅要实现自身运营零碳化，也将继续把科技运营、智慧零碳的管理运营服务体系和能力向行业输出，促进整个行业高质量、可持续发展。
同样，二十大报告提出建设数字中国，加快发展数字经济。大数据基础设施是支持数字经济发展的底座，建设低碳绿色、高质量算力基础设施是未来发展方向。普洛斯将继续深耕大数据新基建，聚焦数据中心低碳节能的创新技术，助力数字经济和实体经济进一步深度融合。
最后，更为重要的是在新能源领域，普洛斯将继续发展新能源基础设施，同时开放供应链与大数据基础设施应用场景，让新能源与科技紧密结合，得到更广泛的应用。(完)
| 快三平台地图 |
